Beta-amyloide plaques

Ved Alzheimers sygdom aflejres amyloide plaques i mellemrummet mellem hjernens nerveceller. Amyloide plaques dannes af ’forkert’ foldede proteiner og består af uopløselige ophobninger af et tilsyneladende skadeligt proteinfragment (peptid), der kaldes beta-amyloid (Aβ).

Sammenhængen mellem mængden af plaques og Alzheimers sygdom er langt fra entydig. Nogle mennesker udvikler med alderen en vis mængde plaques i hjernevævet uden at udvise tegn på sygdom. Det er også uklart, om det er selve de amyloide plaques, der forårsager Alzheimers sygdom, eller om de snarere udgør et biprodukt til sygdomsprocessen. Ved tidligt indsættende, arvelige varianter af Alzheimers sygdom menes genetiske mutationer at bidrage til øget dannelse af beta-amyloid.

(Figuren viser placeringen af APP i cellemembranen før spaltning. Gengivet med velvillig tilladelse fra the National Institute on Aging/National Institutes of Health (NIA/NIH)).

 

 

Udgangspunktet for amyloide plaques er amyloid precursor proteinet (APP), der er ét ud af mange proteiner associeret med cellemembranen - den barriere, der omslutter cellen. APP dannes inde i cellen og sidder forankret i membranen.

Særlige enzymer klipper eller spalter APP op i mindre stumper. Enzymerne, der blev identificeret i 1999 og 2000, kaldes henholdsvis alpha-, beta- og gamma-sekretase. Forarbejdningen af APP kan følge to forskellige udviklingsretninger, afhængigt af hvilket enzym, der er involveret, og i hvilken del af APP'et, spaltningen foregår. Dette har vidt forskellige konsekvenser for nervecellen.

Alpha-sekretase

I den godartede udvikling spalter alpha-sekretase APP-molekylet indenfor det område, der har mulighed for at blive til beta-amyloid. Herved umuliggøres dannelsen af beta-amyloid peptidet og derved også dannelsen af plaques.

(Godartet udvikling: APP spaltes af alpha-sekretase. sAPP" udfælles. Gengivet med velvillig tilladelse fra the National Institute on Aging/National Institutes of Health (NIA/NIH))

 

 

Ved spaltningen frigøres et fragment kaldet sAPP" fra neuronet, der menes at have gavnlige egenskaber så som at fremme neuronal vækst og overlevelse. Resten af APP-fragmentet, der sidder fast i cellemembranen, spaltes derpå af gamma-sekretase ved enden af beta-amyloid segmentet.

Det mindste af fragmenterne er et peptid på 40 aminosyrer (Aβ-40), der også udfældes til mellemrummet udenfor neuronerne. Det største fragment forbliver inde i neuronet og interagerer med faktorer i cellekernen.

Beta-sekretase

I den skadelige udviklingsretning spalter beta-sekretase først APP-molekylet ved den ene ende af beta-amyloid peptidet, hvorved sAPPβ udskilles fra cellen (figur 3).

(Skadelig udvikling: APP spaltes af beta-sekretase. sAPP$ udfælles. Gengivet med velvillig tilladelse fra the National Institute on Aging/National Institutes of Health (NIA/NIH)).

 

 

Derpå afklipper gamma-sekretase det tilbageblevne APP-fragment, der stadig sidder fast i cellemembranen, ved den anden ende af beta-amyloid peptidet. Efter at være blevet klippet af i begge ender, udfældes beta-amyloid peptidet til mellemrummet udenfor neuronerne og begynder at klæbe sig sammen med andre beta-amyloid peptider. Dette peptid er i modsætning til den uskadelige Aβ-40 variant på 42 aminosyrer (Aβ-42) (figur 4). Disse små, opløselige ophobninger af to, tre, fire eller op til et dusin Aβ-42 peptider kaldes oligomerer. Oligomerer i bestemte størrelser menes at reagere med receptorer på naboceller og synapser og påvirke deres funktionsevne.

(Skadelig udvikling: Beta-amyloid peptidet A$-42 (gult) udfældes. Gengivet med velvillig tilladelse fra the National Institute on Aging/National Institutes of Health (NIA/NIH)).

 

 

Nogle af oligomererne udskilles sandsynligvis fra hjernen. Men de, der ikke kan udskilles, klumper sig sammen med flere Aβ-42 peptider.

Efterhånden vokser oligomererne sig større og bliver til såkaldte protofibriller og fibriller. Lidt efter lidt tilføjes andre proteiner og overskydende cellemateriale, og disse stadigt mere uopløselige størrelser kombineres og bliver til de velkendte plaques, der er karakteristiske for Alzheimers sygdom.

(Det skadelige udviklingsforløb med 'forkert' spaltning af amyloid precursor proteinet (APP), hvorved sAPPβ-fragmentet og Aβ-42 peptidet dannes. Flere stumper beta-amyloid klæber sig sammen og danner oligomerer og fibriller, der med tiden medvirker til dannelsen af plaques. Gengivet med velvillig tilladelse fra the National Institute on Aging/National Institutes of Health (NIA/NIH)).

 

 

 

 

 

 

Man har tidligere mistænkt, at plaques var årsag til den ødelæggelse af neuronerne, der ses ved Alzheimers sygdom. Men meget tyder efterhånden på, at oligomererne måske udgør det største problem. Dannelsen af plaques er måske udtryk for et sidste forsøg fra hjernens side på at holde det skadelige Aβ-42 væk fra neuronerne.