Til forsiden

Arvelighed og Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er i de fleste tilfælde ikke arvelig, men forekommer 'sporadisk', det vil sige uden kendt årsag. Sandsynligheden for, at et tilfælde af Alzheimers sygdom er arvelig, er størst, hvis sygdommen opstår 'tidligt', hvilket defineres som før ca. 65-års alderen.

Man skelner mellem arvelig eller familiær Alzheimers sygdom, hvor sygdommen skyldes en mutation eller ’fejl’ i et kendt arveanlæg, og ikke-arvelig Alzheimer, hvor årsagen til sygdommen er ukendt. Familiær Alzheimers sygdom menes at udgøre mindre end 5 % af alle sygdomstilfælde. Men selv ved ikke-arvelig Alzheimers sygdom menes generne at spille en indirekte rolle i form af en genetisk disposition for sygdommen. Der er formentlig mange forskellige gener, der kan bidrage til at øge risikoen for at Alzheimers sygdom bryder ud. Fænomenet kaldes multifaktoriel arv.

Den genetiske disposition indgår i et komplekst samspil med andre risikofaktorer som livsstil (fx rygning) og påvirkninger fra miljøet.

Familiær Alzheimers sygdom

Familiær Alzheimers sygdom skyldes ændringer i et af i øjeblikket tre kendte arveanlæg. Sygdommen har dominant arvegang, hvilket betyder, at den kommer til udtryk, hvis blot det ene kromosom i et kromosompar indeholder et defekt gen. Enhver med anlæg for sygdommen vil før eller siden udvikle denne - forudsat at de lever længe nok. Børn af en person, som bærer sygdommen, har 50 % risiko for at arve sygdommen og 50 % chance for ikke at arve den. Anlægget kan således overføres fra en generation til den næste, uden at der sker overspring mellem generationerne. Omvendt vil en person, som ikke har arvet pågældende anlæg, ikke kunne få sygdommen og vil heller ikke kunne give den videre til sine børn. Familiær Alzheimers sygdom er ikke bundet til kønskromosomerne, men rammer begge køn ligeligt.

Gen-mutationer

Der er indtil videre identificeret tre gener, hvori mutationer kan forårsage Alzheimers sygdom:

  • I 1987 fandt man kobling til den region på den lange arm af kromosom 21, der indeholder genet for amyloid precursor-proteinet (APP). I 1991 påvistes de første sygdomsfremkaldende punktmutationer (missense-mutationer) i dette gen.
     
  • I 1992 fandtes kobling til kromosom 14q, og i 1995 identificeredes mutationer i Præsenilin 1-genet (PS1), der koder for et membranprotein. Mutationer i PS1-genet er langt de hyppigste i familier med tidligt debuterende autosomal dominant Alzheimers sygdom.
     
  • I 1995 identificerede man Præsenilin 2-genet (PS2), som er beliggende på kromosom 1, og som udviser en høj grad af sekvenslighed med PS1. Mutationer i PS2 er meget sjældne.
Gen Navn på protein Kromosomalt locus Debutalder Penetrans
APP Beta-amyloid A4 protein 21q21.2 40-60år Fuld
PSEN1 Præsenilin 1 14q24.3 30-60år Fuld
PSEN2 Præsenilin 2 1q31-42 40-75år ca. 95%

arvelig alzheimer

 

Ved mutationer i et af disse gener ses i langt de fleste tilfælde 'tidlig' sygdomsdebut (før ca. 65-års alderen), mens de kliniske symptomer i øvrigt ikke adskiller sig fra sporadiske tilfælde af Alzheimers sygdom.

Fælles for de sygdomsfremkaldende mutationer ved Alzheimers sygdom er, at de medfører en ændret omsætning af amyloid precursor-proteinet (APP) i form af en højere produktion af det skadelige amyloid beta 42-fragment og en tilsvarende lavere produktion af det uskadelige amyloid beta 40-fragment (Se: Beta amyloide plaques). 

Arvelige tilfælde uden fund af mutation

Mutation i et af de tre gener ses dog kun hos lidt over halvdelen af familier med autosomal dominant arvegang og tidlig debut af Alzheimers sygdom, hvilket tyder på, at flere, endnu ikke identificerede arveanlæg, må være involveret. Manglende fund af mutationer i APP, PS1 eller PS2-genet kan således ikke bruges til at udelukke en arvelig form af sygdommen. I Danmark regner man med, at der er ca. 15 familier med arvelige former for Alzheimers sygdom.

APOE-genet

Ud over de tre genmutationer, der er direkte årsag familiær Alzheimers sygdom, har man identificeret mere end 20 genetiske varianter, der er associeret med øget risiko for sygdommen. Den væsentligste af disse risikovarianter er ε4-allelen af APOE-genet, der sidder på kromosom 19. APOE har tre alleler (ε2, ε3 og ε4), der parvis kan kombineres til seks genotyper (ε2/ε2; ε2/ε3 ε2/ε4) etc.

Genotype
Forekomst af genotype (%)
Odds ratio for Alzheimer
e2 / e2
0,8
0,6
e2 / e3
12,7
0,6
e3 / e3
60,9
1
e2 / e4
2,6
2,6
e3 / e4
21,3
3,2
e4 / e4
1,8
14,9

(tilpasset fra Farrer LA et al. 1997)

Den hyppigst forekommende genotype ε3/ε3 har ingen indflydelse på risikoen for at udvikle Alzheimer. Genotyper med en eller to ε2-alleler er associeret med nedsat risiko for sygdommen, mens genotyper med en eller to ε4-alleler er associeret med øget risiko for sygdommen. Op imod halvdelen af den genetisk betingede risiko for Alzheimer menes at kunne tilskrives ε4-allelen. Imidlertid er ε4-allelen hverken nødvendig eller tilstrækkelig for at udvikle Alzheimers sygdom. APOE-genotypebestemmelse kan derfor ikke på nuværende tidspunkt anvendes i diagnostik eller rådgivning.

Senest opdateret: 17. marts 2017