Arvelighed og Alzheimers sygdom

Alzheimers sygdom er i de fleste tilfælde ikke arvelig, men forekommer uden kendt årsag (sporadisk). Sygdommen kan opdeles i en spontant forekommende form, der ofte er sent indsættende, og i en arvelig, ofte tidligt indsættende form. Skillelinjen mellem ’sent’ og ’tidligt’ indsættende er ca. 65 år. Risikoen for, at et tilfælde af Alzheimers sygdom er arvelig, er således størst, hvis sygdommen opstår før ca. 65 års alderen.

Den sent indsættende form af Alzheimers sygdom er langt den hyppigste, og kun ganske få, måske 2-3 %, af patienterne har en arvelig form af sygdommen. Den arvelige form af Alzheimer har et autosomalt dominant arvemønster. Det betyder, at sygdommen ikke er bundet til kønskromosomerne, men nedarves gennem både mænd og kvinder og rammer begge køn ligeligt. Børn af en person, som bærer sygdommen, har 50 % risiko for at arve sygdommen og 50 % chance for ikke at arve den. Autosomal dominant arvelig Alzheimers sygdom er genetisk uensartet. I næsten alle familier er der tale om en unik mutation, der kun ses i pågældende familie, hvilket komplicerer både den molekylærgenetiske håndtering og rådgivningen.

Der er indtil videre identificeret tre gener, hvori mutationer kan forårsage Alzheimers sygdom:

• I 1987 fandt man kobling til den region på den lange arm af kromosom 21, der indeholder genet for amyloid precursor-proteinet (APP). I 1991 påvistes de første sygdomsfremkaldende punktmutationer (missense-mutationer) i dette gen.
• I 1992 fandtes kobling til kromosom 14q, og i 1995 identificeredes mutationer i Præsenilin 1-genet (PS1), der koder for et membranprotein. Mutationer i PS1-genet er langt de hyppigste i familier med tidligt debuterende autosomal dominant Alzheimers sygdom.
• I 1995 identificerede man Præsenilin 2-genet (PS2), som er beliggende på kromosom 1, og som udviser en høj grad af sekvenslighed med PS1. Mutationer i PS2 er meget sjældne.

Ved mutationer i et af disse gener ses i langt de fleste tilfælde 'tidlig' sygdomsdebut (før ca. 65-års alderen), mens de kliniske symptomer i øvrigt ikke adskiller sig fra sporadiske tilfælde af Alzheimers sygdom. Fælles for de sygdomsfremkaldende mutationer ved Alzheimers sygdom er, at de medfører en ændret omsætning af amyloid precursor-proteinet i form af en højere produktion af det skadelige amyloid beta 42-fragment og en tilsvarende lavere produktion af det uskadelige amyloid beta 40-fragment (Se: beta-amyloide plaques).

Mutationerne manifesterer sig med høj, aldersafhængig penetrans, svarende til at personer med en sygdomsfremkaldende mutation i et af de tre gener med meget høj sandsynlighed vil udvikle sygdommen, hvis de bliver tilstrækkeligt gamle. Mutation i et af de tre gener ses dog kun hos lidt over halvdelen af familier med autosomal dominant arvegang og tidlig debut af Alzheimers sygdom, hvilket tyder på, at flere, endnu ikke identificerede arveanlæg må være involveret. Manglende fund af mutationer i APP, PS1 eller PS2-genet kan således ikke bruges til at udelukke en arvelig form af sygdommen. I Danmark regner man med, at der er ca. 15 familier med arvelige former for Alzheimers sygdom.

Ud over de tre gener, der er involveret i arvelig Alzheimers sygdom, har man identificeret ApoE-genet på kromosom 19 med den risikogivende allel ε4. Men da ε4-allellen hverken er nødvendig eller tilstrækkelig for at udvikle Alzheimer, kan ApoE-genotypen ikke anvendes i diagnostik eller rådgivning.