Til forsiden

Forsøgslægemiddel bremser forstadier til Alzheimer

14. november 2016 af Kasper Jørgensen

Et nyt eksperimentelt lægemiddel, der skal hæmme dannelsen af forstadier til skadelige proteinansamlinger i hjernen, ser ud til at virke efter hensigten. Dyreforsøg og foreløbige forsøg med små grupper af mennesker tyder på, at lægemidlet ved navn verubecestat ikke er forbundet med alvorlige bivirkninger.
20160126TB_NVD_Genre16-1200x800.jpg
Koncentration af beta-amyloide plaques kan måles i rygmarvsvæsken. Foto: Tomas Bertelsen.

En af de væsentlige biologiske mekanismer, der fører til Alzheimers sygdom, er en uhensigtsmæssig spaltning af cellemembranproteinet amyloid precursor protein (APP), hvilket resulterer i dannelsen af små, klæbrige proteinstumper, der med tiden klistrer sig sammen og danner uopløselige proteinklumper i hjernen – de såkaldte beta-amyloide plaques. 

Et af de enzymer, der er ansvarlig for den ’forkerte’ spaltning af APP, er beta-sekretase.

De senere år er der gjort flere forsøg på at udvikle beta-sekretasehæmmere eller BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1) inhibitors, der, som navnet antyder, hæmmer beta-sekretasen og derved bremser produktionen af forstadier til beta-amyloide plaques.

Indtil videre er forsøgene dog strandet på, at lægemidlerne har medført alvorlige bivirkninger i form af forgiftning af leveren eller skader på øjets nethinde.

Dyreforsøg

Foreløbige resultater fra såkaldt fase 1 afprøvning af verubecestat (også kendt som MK-8931) tyder på, at lægemidlet er effektivt med hensyn til at bremse dannelsen af forstadier til beta-amyloide plaques. Det ser heller ikke ud til at medføre alvorlige bivirkninger.

Forsøg med berber-aber, der blev behandlet i ni måneder med verubecestat, viste et fald på op til 90 % i koncentrationen af forstadier til beta-amyloide plaques i rygmarvsvæsken. For at afdække eventuelle bivirkninger blev nogle af forsøgsaberne udsat for medicindoser, der var 43 til 54 gange højere end svarende til de doser, som mennesker udsættes for – men bivirkningerne udeblev. Kun hos mus og kaniner sås bivirkninger i form af, at pelsen mistede farven og blev grå og til sidst hvid. Men tilsvarende problemer sås ikke hos aberne.

Kliniske forsøg opdeles i fire faser:

Før et stof afprøves i mennesker, er der en grundig præklinisk afprøvning i laboratoriet, der bl.a. omfatter afprøvning på forsøgsdyr. 
FASE 1: 
Hvordan tolereres stoffet hos mennesker? Normalt 20-100 raske frivillige.
FASE 2
Vurdering af virkning og bivirkninger. Normalt 50-500 personer.
FASE 3
Den valgte dosis dokumenteres. Op til 10.000 deltagere
FASE 4
Godkendelse og lancering. Videreudvikling.

Forsøg med mennesker

Der er indtil videre gennemført tre mindre forsøg med mennesker.

I ét studie fik 24 raske frivillige i alderen 24-45 enten en enkelt dosis verubecestat eller placebo. Efter 12-24 timer sås en drastisk reduktion i Abeta40 og Abeta42, der er forstadier til beta-amyloide plaques.

I et andet studie blev 31 frivillige behandlet med enten en verubecestat eller placebo i to uger. Også i dette forsøg sås et markant fald i Abeta40.

Endelig er der lavet et forsøg med 30 patienter med Alzheimer, der efter syv dages behandling med verubecestat opnåede tilsvarende reduktion i Abeta40. Eneste tilfælde af alvorlige bivirkninger var hos en frivillig, der fik nældefeber nogle dage efter at have taget en høj dosis verubecestat.

På baggrund af en samlet analyse af resultaterne fra de tre forsøg satser forskerne på behandling med verubecestat i doser på enten 12 mg eller 40 mg, hvilket forventes at mindske mængden af Abeta40 med henholdsvis 67 % og 83 %.

Stor afprøvning i gang

I skrivende stund foregår der to såkaldte fase 3 afprøvninger af verubecestat på patienter med Alzheimers sygdom i flere lande.

Et forsøg ved navn EPOCH har inkluderet mere end 2.200 patienter, bl.a. fra Danmark, med Alzheimer i let til moderat grad. EPOCH forventes at strække sig over 18 måneder og resultaterne skal foreligge i sommeren 2017.

I forbindelse med et andet forsøg ved navn APECS er man i færd med at inkludere omkring 1.500 personer med forstadier til Alzheimers sygdom (prodromal Alzheimer) diagnosticeret ved hjælp af blandt andet positiv PET amyloidscanning. APECS forventes at strække sig over to år og have resultaterne klar i 2019.

Et af de spørgsmål, som man forventer at kunne afklare med fase 3 forsøgene er, om verubecestat kun virker i den helt tidlige fase af Alzheimers sygdom, hvor produktionen af betaamyloide plaques er i gang, uden at patienter har kliniske symptomer på demens, eller om lægemidlet også har en virkning på patienter med fuldt udviklet Alzheimer.